Опыт применения препарата циклоспоринa (глазные капли) в лечении пациентки с синдромом «сухого глаза» тяжелой степени



Импакт фактор - 0,776*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Рубрика: Офтальмология
Синдром «сухого глаза» (ССГ) вызывает воспалительный процесс аутоиммунного характера. Следовательно, в лечении данной группы пациентов патогенетически обоснованным является использование препаратов с иммунодепрессивным механизмом действия. При неэффективности слезозаместительной терапии и других средств корнеопротекции можно ожидать положительного результата от местного применения 0,05% эмульсии циклоспорина. Циклоспорин — ингибитор кальциневрина, механизм действия которого преимущественно основан на блокаде действия Т-клеток, сопровождающейся снижением высвобождения провоспалительных цитокинов и предотвращением апоптоза бокаловидных клеток. В данной работе приведен клинический опыт применения препарата циклоспоринa у длительно лечившейся пациентки без стойкой положительной динамики с ССГ тяжелой степени. На фоне применения эмульсии циклоспорина 0,05% в виде глазных капель отмечалось улучшение субъективных показателей, данных функциональных проб, произошла эпителизация инфильтратов роговицы. Анализ результатов клинических проявлений и функциональных проб позволяет сделать вывод о высокой эффективности местного применения препарата циклоспорина в лечении ССГ тяжелой степени, проявляющегося воспалительно-дегенеративными изменениями роговицы и конъюнктивы, с учетом аутоиммунного характера воспаления, а также при неэффективности стандартной слезозаместительной и противовоспалительной терапии.

Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ксероз, аутоимунное воспаление, апоптоз, бокаловидные клетки, противовоспалительная терапия, циклоспорин.

Для цитирования: О.И. Лебедев, А.В. Суров, Е.В. Акентьева Опыт применения препарата циклоспоринa (глазные капли) в лечении пациентки с синдромом «сухого глаза» тяжелой степени // РМЖ. 2019. №1. С. 50-53
Clinical experience with cyclosporine eye drops for severe dry eye

O.I. Lebedev1, A.V. Surov1, E.V. Akentieva2
1Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation
2Clinical Ophthalmologic Hospital named after V.P. Vykhodtsev, Omsk, Russian Federation

Dry eye disease provokes inflammation of autoimmune origin. Therefore, immunosuppressants are pathogenetically reasonable for this disorder. Topical 0.05% cyclosporine emulsion may provide good treatment outcomes when tear replacement drops and corneal protective remedies are ineffective. Cyclosporine is a calcineurin inhibitor which blocks T cells thus decreasing pro-inflammatory cytokine release and preventing goblet cell apoptosis. This paper describes clinical experience with cyclosporine in a woman with severe dry eye who received long-term treatment without stable favorable outcomes. Topical 0.05% cyclosporine emulsion (eye drops) improves subjective signs and functional test results as well as provides corneal infiltrate epithelialization. The analysis of clinical sings and functional test results demonstrates that cyclosporine is highly effective for severe dry eye which manifests with corneal and conjunctival inflammation and degeneration (especially considering autoimmune origin of the inflammation). In addition, this agent provides favorable outcomes when standard tear replacement and anti-inflammatory treatment is ineffective.

Key words: dry eye, xerosis, autoimmune inflammation, apoptosis, goblet cells, anti-inflammatory treatment, cyclosporine.
For citation: Lebedev O.I., Surov A.V., Akentieva E.V. Clinical experience with cyclosporine eye drops for severe dry eye. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(1):50–53.

    Синдром «сухого глаза»

    Ксероз роговицы и конъюнктивы (синдром «сухого глаза» (ССГ)) — полиэтиологическое заболевание, которое возникает из-за снижения секреторной функции слезных и слизистых желез на почве какого-либо системного заболевания либо из-за причин локального характера или выраженного авитаминоза А [1, 2].
    Прогрессирующее истончение роговицы при ССГ является проблематичным и тяжелым состоянием. Происходит повышение осмолярности слезной пленки, что вызывает воспалительный процесс на поверхности глазного яблока [3, 4].    Гиперосмолярность неблагоприятно влияет на поверхностные эпителиальные клетки конъюнктивы и роговицы, повреждая их и запуская выработку провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления [5]. Впоследствии такие изменения приводят к инфильтрации конъюнктивы воспалительными клетками, способствуя хронизации процесса [3, 6–11]. Залог успеха терапии — прежде всего в компенсации воспалительной реакции конъюнктивы и роговицы [3, 6–11].
    С учетом аутоиммунного характера заболевания патогенетически обоснованным является использование препаратов с иммунодепрессивным механизмом действия [3, 12].
    Новая группа нестероидных средств с противовоспалительным иммуносупрессивным действием — ингибиторы кальциневрина. Механизм их действия основывается на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, что приводит к невозможности дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-клеток, необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию провоспалительных цитокинов [2]. Одним из таких препаратов является циклоспорин [2]. Следствием фармакологического эффекта циклоспорина являются снижение степени воспалительной инфильтрации эпителиального слоя, в т. ч. слезных желез, а также уменьшение апоптоза эпителиальных клеток конъюнктивы и повышение плотности бокаловидных клеток. В результате уменьшается выраженность плоскоклеточной метаплазии эпителия конъюнктивы, отмечается повышение слезопродукции [13].
    Местное применение циклоспорина останавливает текущую иммунную реакцию за счет препятствия активации Т-лимфоцитов в конъюнктиве. При этом циклоспорин, препятствуя миграции новых лимфоцитов в конъюнктиву, способствует затуханию воспалительного процесса [14–16].
    Наряду со снижением уровня активированных Т-лимфоцитов в эпителии глазной поверхности на фоне инстилляций циклоспорина отмечено также снижение концентрации продуцируемых ими провоспалительных цитокинов, повреждающих эпителий глазной поверхности и слезные железы [14, 17].
    Представлен клинический опыт применения эмульсии циклоспорина 0,05% в виде глазных капель в лечении роговично-конъюнктивального ксероза у пациентки с тяжелой формой ССГ.

    Клиническое наблюдение

    Пациентка Ч. (68 лет) впервые обратилась 08.04.2015 г. с жалобами на боль, дискомфорт, ощущение инородного тела, резь, покраснение, снижение остроты зрения обоих глаз.
   
Офтальмологический анамнез:
страдает рецидивирующим кератоконъюнктивитом обоих глаз неясной этиологии с 2011 г. Неоднократно проходила курсы противовирусной терапии у инфекциониста. Был достигнут положительный эффект в течение 1–2 лет. Местное лечение в настоящее время стандартными схемами терапии — без эффекта.
    Миопия средней степени с детства. Пользуется корригирующими очками. Диагноз «первичная открытоугольная глаукома» обоих глаз впервые поставлен в 2002 г. Получает гипотензивную терапию дорзоламидом с частотой инстилляций 3 р./сут.
    Status oculorum.
    Vis OD = 0,001 н/к, OS = 0,05 н/к.
    ВГД (бесконтактная тонометрия): OD — технически невозможно, OS — 12,0 мм рт. ст.
    OD — смешанная инъекция конъюнктивы. В центральной зоне роговицы — глубокий эрозивный инфильтрат с неровными краями диаметром 2×3 мм, без отделяемого на фоне старого сосудистого помутнения роговицы, занимающего нижнюю половину роговицы. Передняя камера — средней глубины, влага прозрачная. Зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет вялая. Рефлекс с глазного дна слабо-розовый. Глубжележащие отделы не визуализируются (рис. 1a).
Рис. 1. Биомикроскопическая картина состояния роговицы и конъюнктивы OD (a) и OS (b) при первичном обращении Fig. 1. Biomicroscopy: OD (A) and OS (B) corneal and conjunctival conditions at first visit
    OS — смешанная инъекция конъюнктивы. На роговице на 9 и 1 ч — округлые эрозивные инфильтраты до 1 мм в параоптической зоне на фоне старого облаковидного помутнения роговицы диаметром до 3 мм на 2 ч. На периферии имеется поверхностная неоваскуляризация с тенденцией к распространению на помутнение до 1–2 мм от края лимба. Передняя камера средней глубины, влага прозрачная. Помутнение в кортикальных слоях хрусталика. Зрачок диаметром 4,5 мм (медикаментозный мидриаз). Рефлекс с глазного дна слабо-розовый. Глазное дно в «тумане», структуры глазного дна не просматриваются (рис. 1b).
    Тест Ширмера: OD — 4 мм, OS — 5 мм.
    Время разрыва слезной пленки: OD — 2 с, OS — 3 с.
    Оптическая когерентная томография (ОКТ) роговицы представлена на рисунке 2:
Рис. 2. ОКТ роговицы OD (a) и OS (b) Fig. 2. OCT of the OD (a) and OS (b) cornea
    OD — роговица неравномерная по толщине: местами резкое истончение до 230 мкм, местами выраженное утолщение до 787 мкм, структура роговицы неоднородна, контур профиля неправильный; OS — контур профиля ровный, правильный, структура и толщина не изменены.
    Диагноз: OU — кератоконъюнктивит, рецидив. ССГ тяжелой степени. Помутнение роговицы. Миопия средней степени. Осложненная катаракта. Первичная открытоугольная Ia глаукома, компенсированная.
    Терапия на момент визита: глазные капли левофлоксацин — 4 р./сут в оба глаза 7 дней; калия полирибоаденилат, калия полирибоуридилат — 6 р./сут в оба глаза 7 дней; индометацин — 4 р./сут в оба глаза 14 дней; глазной гель ганцикловир —5 р./сут в оба глаза 18 дней; дорзоламид — 3 р./сут в оба глаза постоянно.
    Назначенное лечение: глазные капли циклоспорин — по 1 капле 2 р./сут в оба глаза; гиалуронат натрия 0,15% — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза; дорзоламид — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза.
    На повторном осмотре через 1 мес. от начала терапии (08.05.2015 г.) субъективно пациентка отмечала положительную динамику в виде исчезновения боли, уменьшения частоты и выраженности симптомов раздражения глаз, повышения остроты зрения. Пациентка самостоятельно отменила применение препарата гиалуронат натрия 0,15% в связи с возникновением зуда, выраженного покраснения глаз после инстилляции данных глазных капель.
    Status oculorum.
    Vis OD=0,05 c sph—7,0 D=0,1;
    Vis OS=0,1 c sph—6,5 D=0,4.
    При биомикроскопии по сравнению с предыдущим осмотром: OD — гиперемия конъюнктивы уменьшилась. Активная эпителизация эрозии роговицы, отсутствует перифокальный отек эпителия. Помутнение стало более прозрачным (рис. 3a). OS — конъюнктива умеренно гиперемирована. Роговица эпителизирована полностью. Сосуды, врастающие с периферии, запустели (рис. 3b).
Рис. 3. Положительная динамика через 3 мес. от нача- ла терапии циклоспорином OD (a) и OS (b) Fig. 3. Positive response after the start of the therapy of OD (a) and OS (b) with cyclosporine within 3 months
    Тест Ширмера: OD —10 мм, OS — 10 мм.
    Время разрыва слезной пленки: OD — 7 с, OS — 8 с.
    ОКТ роговицы: OD — в динамике толщина роговицы в параоптической зоне    уменьшилась, сформировалось негомогенное помутнение в строме (рис. 4).
Рис. 4. OKT роговицы OD через 3 мес. от начала терапии циклоспорином Fig. 4. OСT of the OD cornea 3 months after the start of the therapy with cyclosporine
    Назначенное лечение: рекомендовано продолжить инстилляции циклоспорина по 1 капле 2 р./сут в оба глаза.
    К лечению добавлен препарат, содержащий кармеллозу натрия и глицерол (с 14.04.2015 г.), — по 1 капле 4 р./сут в оба глаза. Гипотензивная терапия в прежнем объеме — дорзоламид по 1 капле 3 р./сут в оба глаза.
20.10.2015 г. — повторный осмотр через 6 мес. от начала терапии. Жалоб нет.
    Status oculorum.
    Vis OD=0,05 с sph—7,0 D=0,2;
    OS=0,1 с sph—7,0 D=0,6.
    ВГД (бесконтактная тонометрия): OD — 13,0 мм рт. ст., 
    OS — 12,3 мм рт. ст.
    OD — остаточные явления смешанной инъекции, преимущественно — конъюнктивальный компонент, активная эпителизация эрозии роговицы, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет замедленная, помутнение хрусталика в кортикальных слоях, рефлекс с глазного дна — розовый, структуры глазного дна четко не просматриваются (рис. 5).
Рис. 5. Состояние роговицы и конъюнктивы OD через 6 мес. от начала терапии циклоспорином Fig. 5. Condition of the OD cornea and conjunctiva 6 months after the start of the therapy with cyclosporines
    OS — спокоен, роговица в центральном отделе — прозрачная, облаковидные помутнения на периферии роговицы на 9 и 1 ч, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, зрачок диаметром 3,5 мм, реакция на свет замедленная, помутнение хрусталика в кортикальных слоях. Глазное дно: ДЗН — монотонный, границы четкие, сосудистый пучок смещен в носовую сторону, экскавация до 0,8, соотношение диаметра артерий и вен 1:3, ход сосудов равномерный, макулярная зона — без видимой патологии.
    OKT роговицы OD: неравномерная толщина со стромальным помутнением, отрицательной динамики нет (рис. 6).
Рис. 6. OKT роговицы OD через 6 мес. от начала терапии циклоспорином Fig. 6. OСT of the OD cornea 6 months after the start of the therapy with cyclosporine
    Результаты исследования на HLA-B27 отрицательны.
    Назначенное лечение: циклоспорин — по 1 капле 
2 р./сут в оба глаза; препарат, содержащий кармеллозу натрия и глицерол, — по 1 капле 4 р./сут в оба глаза; дорзоламид — по 1 капле 3 р./сут в оба глаза. К лечению добавлены глазной гель декспантенол — 3 р./сут, перорально курс витаминотерапии.

    Заключение

    За время наблюдения произошли купирование воспалительного процесса, активная эпителизация эрозивных инфильтратов роговицы, улучшились ее свойства, о чем свидетельствуют повышение остроты зрения обоих глаз и отсутствие жалоб у пациентки, что в значительной степени повысило качество ее жизни.
    Препарат переносился хорошо, на качество жизни не влиял, дискомфорта при закапывании и аллергических реакций в ходе приема не было.
    Рекомендовано продолжить применение глазных капель с циклоспорином в течение 6 мес.

Сведения об авторах:
1Лебедев Олег Иванович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии;
1Суров Александр Владимирович — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии;
2Акентьева Евгения Витальевна — врач-офтальмолог.
1ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12.
2БУЗОО «КОБ им. В.П. Выходцева». 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 60.
Контактная информация: Суров Александр Владимирович, e-mail: abc55.79@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.09.2018.

About the authors:

1Оleg I. Lebedev — MD, PhD, Professor, Head of Ophthalmological Department;
1Aleksandr V. Surov — MD, PhD, Associate Professor of Ophthalmological Department;
2Yevgeniya V. Akentyeva — ophthalmologist.
1Omsk State Medical University. 12, Lenin str., Оmsk, 644099, Russian Federation.
2Clinical Ophthalmologic Hospital named after V.P. Vykhodtsev. 60, Lermontov str., Оmsk, 644024, Russian Federation.
Contact information: Aleksandr V. Surov, e-mail: abc55.79@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received: 18.09.2018.
Литература
1. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата: пособие для практикующих врачей. 2009.
2. Бутин Е.В., Флоренцева С.С., Веселов А.В., Морозов М.А. Применение препарата Рестасис (Циклоспорин А) в лечении пациентов с синдромом «сухого глаза» Офтальмологические ведомости. 2016;9(1):69–71.
3. Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В., Чистякова Н.В. Опыт применения препарата Рестасис® у пациентов с синдромом «сухого глаза», протекающим на фоне реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга. Офтальмологические ведомости. 2015;8(2):58–70.
4. Baudouin C., Aragona P., Messmer E.M. et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye di sease: proceedings of the OCEAN groupmeeting. Ocul Surf. 2013;11(4):246–258.
5. Igarashi T., Fujimoto C., Suzuki H. et al. Short-time exposure of hyperosmolarity triggers interleukin-6 expression in cornea epithelial cells. Cornea. 2014;33(12):1342–1347.
6. Byun Y.S., Rho C.R., Cho K. et al. Cyclosporine 0.05 % ophthalmic emulsion for dry eye in Korea: a prospective, multicenter, open-label, surveillance study. Korean J Ophthalmol. 2011;25(6):369–377.
7. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine ex-pression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimen-tal dry eye. Exp Eye Res. 2006;83:526–535.
8. Kymionis G.D., Bouzoukis D.I., Diakonis V.F. et al. Treatment of chronic dry eye: focus on cyclosporine. Clin Ophthalmol. 2008;2(4):829–833.
9. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease. Arch Ophthalmol. 2008;126(8):1046–1050.
10. Stonecipher K.G., Chia J., Onyenwenyi A. et al. Health laims database study of cyclosporine ophthalmic emulsion treatment patterns in dry eye patients. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:409–415.
11. Zhou X.Q., Wei R. L. Topical cyclosporine A in the treatment of dry eye: a systematic review and meta-analysis. Cornea. 2014;33(7):760–777.
12. Бржеский В.В., Майчук Д.Ю. Новые возможности иммуносупрессивной терапии у больных с синдромом «сухого глаза». Офтальмологические ведомости. 2012;5(1):70–71.
13. Егорова Г.Б., Митичкина Т.С., Шамсудинова А.Р. Оценка возможностей коррекции синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2014; 4:198–203.
14. Трухан Д.И., Лебедев О.И. Изменение органа зрения при заболеваниях внутренних органов: учеб. пособие для системы послевузов. дополн. образования врачей. 2014.
15. Kunert K.S., Tisdale A.S., Stern M.E. et al. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome. Effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol. 2000;118(11):1489–1496.
16. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology. 2000;107:631–639.
17. Solomon A., Dursun D., Liu Z. et al. Pro‑ and anti‑inflammatory forms of interleukin‑1in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry‑eye disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2283–2292.



Предыдущая статья
Следующая статья

NULL
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!

Fatal error: Call to undefined function get_registration_form_description_popup() in /home/c/cb72209/clinopht.com/public_html/include/reg_form.php on line 89